27 października 1939 roku nastąpiło otwarcie szkoły, jednak już 15 listopada wszystkie szkoły na terenie Generalnego Gubernatorstwa zostają zamknięte. Po wyjściu z więzienia, w pierwszych dniach grudnia 1939 dyrektor Łoziński wraz z Radą Pedagogiczną zaczyna organizowanie tajnego nauczania. W styczniu 1940 działalność rozpoczęły tajne komplety z łaciny, historii i geografii Polski, które obejmowały uczniów klas I i II. W czasie okupacji tajnym nauczaniem w szkole zajmowali się m.in. Jerzy Kreczmar, Bogdan Suchodolski i Tadeusz Wiwatowski. W czerwcu 1940, w lokalu przedszkola mieszczącego się tuż obok szkoły, odbyły się pierwsze egzaminy maturalne. Jednocześnie od roku szkolnego 1940/41 w budynku szkoły zaczynają działać jawne I Miejskie Kursy Przygotowawcze do Szkół Zawodowych Drugiego Stopnia, których dyrektorem zostaje prof. Feliks Różycki. W roku szkolnym 1941/42 w gmachu przy ul. Młynarskiej zaczyna działalność Szkoła Chemiczna. Gmach szkoły został zajęty przez Niemców w marcu 1942. Ówczesna Szkoła Chemiczna została przeniesiona na ul. Chłodną 37. Niemcy wydali rozkaz opuszczenia szkoły w ciągu 2 dni. Sprzęt szkolny i pomoce naukowe zostały wyrzucone na boisko. Dzięki wsparciu magistratu zostały później wywiezione do różnych lokacji na terenie WarszawyWiększość wyposażenia spłonęła podczas powstania warszawskiego.