Skład senatu odzwierciedla fakt, że USA są federacją równouprawnionych stanów. Tak więc najmniej ludny stan Wyoming (493 tys. mieszkańców) ma taką samą reprezentację jak najludniejsza Kalifornia (39,5 mln mieszkańców). Każdy z 50 stanów jest reprezentowany przez dwóch senatorów – jest więc ich obecnie 100. Konstytucja (art. V) stanowi, iż wprowadzane do niej poprawki nie mogą naruszyć zasady równej reprezentacji – żaden stan nie może być, bez swej zgody, pozbawiony równego prawa głosu.
Pierwsze posiedzenie Senatu miało miejsce 4 marca 1789. Przed 1913 senatorzy byli mianowani przez legislatywy (parlamenty stanowe). 8 kwietnia 1913 roku, weszła w życie 17. poprawka do Konstytucji Stanów Zjednoczonych, która ustanowiła bezpośrednie wybory do Senatu.
Bierne prawo wyborcze do Senatu mają osoby, które ukończyły 30 lat, są obywatelami amerykańskimi od co najmniej 9 lat i mieszkają w stanie, z którego kandydują.
W przypadku wakatu przed upływem kadencji, gubernator stanu, który taki senator reprezentował, powinien mianować nowego senatora do czasu przeprowadzenia wyborów przedterminowych na dokończenie mandatu (które odbywają się wraz z najbliższymi powszechnymi, czyli co dwa lata, poza Teksasem, gdzie ma to miejsce o wiele szybciej).