Życiorys Urodziła się 20 lipca 1936 w East Baltimore jako prawnuczka polskich imigrantów, którzy po przyjeździe do Stanów Zjednoczonych otworzyli w tym mieście piekarnię. Była najstarszą z trzech sióstr, a jej rodzice przez lata prowadzili mały sklepik z warzywami. Pracowała w sklepie rodziców, dowożąc zakupy do mieszkań osób, które nie mogły poruszać się o własnych siłach.

W 1958 ukończyła Mount Agnes College, a w 1965 uzyskała tytuł magistra nauk społecznych na University of Maryland w Baltimore.

Początki jej kariery politycznej datują się na koniec lat 60 XX w. W jej rodzinnym Baltimore, rządzący wtedy miastem politycy Partii Demokratycznej zaproponowali budowę 16-pasmowej autostrady, która miała przebiegać przez historyczną część miasta. Ta budowa wstrzymałaby rozwój dzielnicy, w której w latach 60 XX w. zaczęli osiedlać się przedstawiciele afroamerykańskiej klasy średniej. Autostrada uniemożliwiłaby także atrakcyjne zagospodarowanie nadbrzeża Baltimore. Mikulski zorganizowała mieszkańców okolicznych dzielnic i zniweczyła plany tej budowy. Wkrótce potem (1971) została wybrana na 5-letnią kadencję do Rady Miasta Baltimore.

W 1976 wygrała wybory do Izby Reprezentantów Kongresu USA, a dziesięć lat później została wybrana na senatora Kongresu.