Na mundialu w 2010 roku wystąpił w trzech meczach grupowych przez łącznie 154 minuty, strzelając jedną bramkę w przegranym 3-2 meczu ze Słowacją 24 czerwca 2010, Włochy zakończyły turniej bez zwycięstwa na dnie grupy F.
Di Natale po dwóch latach przerwy w kadrze został powołany na Mistrzostwa Europy w 2012 r., w których Włochy zajęły drugie miejsce. W pierwszym meczu grupowym zmienił w 57. minucie Maria Balotellego, by w 60. minucie strzelić swoją jedyną bramkę turnieju, w zremisowanym 1-1 starciu z reprezentacją Hiszpanii, była to jedyna bramka stracona przez Hiszpan w całych rozgrywkach. Do końca Euro wystąpił w pięciu z sześciu meczów kadry (bez ćwierćfinału z Anglią), tylko w meczu z Irlandią wychodząc w podstawowym składzie. W swoim ostatnim występie reprezentacyjnym – przegranym finale z Hiszpanią w Kijowie, pojawił się w drugiej połowie w miejsce Antonio Cassano.
Statystyki Klubowe Klub Sezon Liga Liga Puchar Włoch EuropaUwzględniono:Liga Mistrzów UEFA – 6 (3)Liga Europy UEFA – 12 (7)Puchar UEFA – 11 (4)kwalifikacje do Ligi Mistrzów UEFA – 6 (1)kwalifikacje do Ligi Europy UEFA – 2 (2).