Został także protonotariuszem apostolskim, a wkrótce potem, 22 grudnia 1536 papież kreował go kardynałem diakonem i nadał mu kościół tytularny Santi Nereo ed Achilleo. Był jednym z sygnatariuszy ważnego dokumentu Consilium de emendanda ecclesia, który częściowo przyczynił się do zwołania soboru trydenckiego. Wraz z ośmioma innymi kardynałami został w 1538 roku wyznaczony do przygotowania soboru. W międzyczasie został mianowany legatem papieskim w Anglii, mającym odpowiedzieć na akt supremacji z 1534 (Pielgrzymka Łaski), lecz jego misja nie powiodła się ze względu na antagonizmy pomiędzy cesarzem Karolem V i królem Franciszkiem I. Podczas pobytu w Rzymie jego rodzeństwo w Anglii zostało zamordowane na rozkaz Henryka VIII, a matka uwięziona. Kardynał Pole, za aprobatą papieża, chciał zwołać europejską Ligę Świętą przeciwko Anglii – spotkał się z cesarzem w Toledo, lecz nie został wpuszczony do Francji, co doprowadziło do upadku tego pomysłu. W sierpniu 1540 wraz z jedenastoma innymi kardynałami został powołany do komisji, mającej zreformować Kurię Rzymską. 21 maja 1541 jego matka zginęła śmiercią męczeńską. W tym samym roku kardynała Pole mianowano gubernatorem Patrymonium św. Piotra, a w 1546, wraz z kardynałami Giovannim Morone i Pierpaolo Parisio został legatem na sobór trydencki.