Od sierpnia 1946 roku rozpoczął pracę w Ford Motor Company. Miał znaczny udział we wprowadzeniu na rynek w 1964 Forda Mustanga. W 1970 roku został prezesem Forda. W 1978 roku został zwolniony przez Henry’ego Forda II.
Jeszcze w tym samym roku Iacocca został zatrudniony przez Chryslera, a od 1979 roku był jego prezesem. Za jego zarządu przedsiębiorstwo wybrnęło z grożącej bankructwem zapaści. Zdołał on uzyskać od Departamentu Skarbu gwarancje kredytów, które uratowały przedsiębiorstwo. Zostały one szybko spłacone, a rząd USA zyskał na sprzedaży akcji otrzymanych w wyniku planu ratunkowego. W Chryslerze wprowadził do produkcji minivana, a dzięki nowym modelom oszczędnych aut uczynił przedsiębiorstwo silnym i rentownym. Do jego sukcesów zalicza się również wprowadzenie modeli na platformie K – przednionapędowych samochodów z poprzecznie umieszczonym silnikiem, niezależnym zawieszeniem z przodu oraz półzależnym z tyłu. Iacocca pracował w Chryslerze do 1992 roku.
Kilka lat później, w 1995 roku pozwał Chryslera o blokowanie mu wykonywania opcji na akcje. W odpowiedzi został pozwany o przekazanie poufnych informacji Kirkowi Kerkorianowi, który wówczas planował przejąć przedsiębiorstwo.