Mejszagoła jest podobno jedną z najdawniejszych osad na Litwie. Po raz pierwszy wspomniano o niej w 1254 r. w kronikach pruskich. W czasach pogańskich był tu podobno drewniany zamek i dwór wiejski wielkich książąt litewskich. Zdaniem kronikarza Jana Długosza po ustąpieniu tronu Władysławowi Jagielle miał tutaj mieszkać aż do śmierci i zostać pochowany Olgierd.
W 1365 r. Mejszagoła została zniszczona najazdem krzyżackim. Wiosną 1390 r. podczas kolejnego najazdu Krzyżacy pod wodzą Konrada Wallenroda całkowicie spalili należący niegdyś do księcia Olgierda zamek. W XIV wieku Mejszagoła była już sporym miasteczkiem. W 1387 r. został tu zbudowany jeden z siedmiu pierwszych na Litwie kościołów (z fundacji Władysława Jagiełły, na pamiątkę przyjęcia religii katolickiej). W 1528 r. Mejszagoła jest wspominana jako miasto. Było tu 39 karczm, duży rynek. Wkrótce w roku 1575 otrzymała przywileje miasta handlowego. Mejszagoła była następnie dzierżawiona przez królową Bonę. W XVI w. pożar kilkakrotnie niszczył kościół, zostaje on odbudowany przez króla Zygmunta II Augusta. W 1760 r. zbudowany zostaje przez ks. Bejnarta (wspomożonego przez starostę Eperyesza) nowy drewniany kościół. W 1771 Mejszagoła była starostwem niegrodowym, dzierżawił ją starosta wiłkomierski Eperyesz. W 1782 r. działała szkoła parafialna.