Zgodnie z podaniem pierwszym biskupem Edessy był apostoł Tadeusz (Addai). Jednak według tradycji kościelnej sukcesję apostolską biskupi Edessy otrzymali od Serapiona, biskupa Antiochii (190–203). W odróżnieniu od Antiochii, gdzie mówiono po grecku, językiem dominującym był język syryjskiPor. .
W roku 197 odbył się pierwszy synod. Około 204 r. król Abgar IX nawrócił się na chrześcijaństwo, co wpłynęło na znaczny rozwój chrześcijaństwa w mieście i okolicach; w okolicach powstały też liczne klasztory. W 232 sprowadzono do Edessy z Indii relikwie świętego Tomasza Apostoła. Rzymskie prześladowania z III wieku pozostawiły pamięć o męczennikach. W tym okresie misjonarze z Edessy nawrócili jednak na chrześcijaństwo sporą część Mezopotamii i Persji, m.in. ich dziełem było ustanowienie kościoła w imperium Sasanidów.
Edeski mandylion
W Edessie przechowywano mandylion, znany jako wizerunek Chrystusa „nie ręką ludzką uczyniony”.