W okresie gorących dysput po Soborze efeskim (431 r.), w 457 uczniowie Ibasa z Edessy zostali wydaleni z miasta. Narsaj (będący wykładowcą szkoły od 437) założył ponownie nestoriańską szkołę w NisibisPor. . Natomiast szkoła edeska została (ze względu na przeważający w niej nestorianizm) ostatecznie zamknięta w 489 przez cesarza Zenona, a jej wykładowcy i studenci znaleźli azyl w Persji, przenosząc się z powrotem do Nisibis.
Od tej pory Edessa stała się ośrodkiem monofizytyzmu. Za panowania Justyniana I Wielkiego biskup Edessy Jakub Baradeusz położył podwaliny pod monofizycki syryjski kościół jakobicki, organizując od podstaw jego hierarchię i sieć parafialną.
VII–XI wiek thumb|Mury historycznej cytadeli edeskiej W roku 609 Edessę zdobyli Persowie, lecz szybko została ona odzyskana przez Bizancjum. W 640 roku miasto zostało zdobyte przez Arabów, pod których panowaniem pozostawało do roku 1031, kiedy arabski zarządca poddał je Bizantyjczykom. Potem Edessę kolejno opanowywali Arabowie i Grecy. Zajęte w 1087 przez seldżuckich Turków pod wodzą Buzana, miasto już w 1094 zostało opanowane przez ormiańskiego księcia Torosa.