W latach 30. XX wieku pracował w rozgłośni radiowej w Chicago, gdzie wykonywał muzykę jazzową. Pierwsze nagrania muzyka ukazały się w 1936. Pierwsze z nich było sygnowane jako Rhubarb Red, natomiast kolejne zrealizował z Georgią White.
W styczniu 1948 Paul uległ wypadkowi samochodowemu w Oklahomie, podczas którego doznał urazu ramienia i łokcia prawej ręki. Muzyk przeszedł rehabilitację trwającą dwa lata. Wypadek bezpośrednio przyczynił się do oryginalnego kształtu gitary Gibson Les Paul, który umożliwiał wygodną dla Paula grę na gitarzeGuitar Hero: Les Paul, 1915-2009, Fresh Air, audycja WHYY z 14 sierpnia 2009 (powtórzenie wywiadu z Les Paulem z roku 1992).
Rodzina a życie muzyczne Les Paul był ojcem chrzestnym gitarzysty rockowego Steve’a Millera, lidera Steve Miller Band. Miller był pierwszym podopiecznym, któremu Les Paul udzielał lekcji gry na gitarze.
W 1949 rozwiódł się ze swą pierwszą żoną Virginią Webb Paul. Tego samego roku wziął ślub z wokalistką Mary Ford (1924-1977), z którą wydał 36 "złotych płyt", używając opracowanej przez siebie metody overdubbingu dla powielania jej głosu. Ford i Paul rozwiedli się w 1964 roku. Bezpośrednią przyczyną rozstania było uzależnienie Ford od alkoholu.