Obraz kliniczny jest niecharakterystyczny i prezentowane objawy zależą od lokalizacji zmian. W 20% przypadków choroba jest całkowicie bezobjawowa i jest przypadkowo rozpoznawana w badaniach endoskopowych lub obrazowych, a w 10% przypadków stwierdza się ją w badaniu sekcyjnym. Objawy choroby wynikają z owrzodzenia pokrywającej guz błony śluzowej albo są następstwem wielkości i masy guza.
Krwawienie z przewodu pokarmowego jest najczęstszym objawem choroby, który pojawia się u blisko połowy chorych. Krwawienie zwykle przyjmuje charakter przewlekły i prezentuje się jako smoliste stolce, wymioty fusowate czy niedokrwistość z niedoboru żelaza. Rzadziej pojawia się krwawienie do jamy otrzewnej. GIST może być przyczyną bólów brzucha, nudności, wymiotów, powodować uczucie pełności i wczesnej sytości oraz utratę masy ciała. Guz może być powodem niedrożności przewodu pokarmowego i perforacji przewodu pokarmowego. Jednak ze względu na lokalizację podśluzówkową i tendencję do wzrostu poza światło przewodu pokarmowego niedrożność jest stosunkowo rzadkim objawem.