Historia naturalna thumb|GIST, obraz endoskopowy Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego są guzami podśluzówkowymi. Guz może szerzyć się w kierunku światła przewodu pokarmowego i powodować owrzodzenie pokrywającej go błony śluzowej i krwawienie. W wyniku penetracji błony surowiczej może dojść do inwazji sąsiednich struktur anatomicznych. W konsekwencji wzrostu masy i objętości guza może dochodzić do ucisku lub przemieszczenia sąsiednich struktur anatomicznych. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego szerzą się drogą krwionośną i naczyń limfatycznych. Nie obserwuje się przerzutów do węzłów chłonnych. Przerzuty typowo pojawiają się w obrębie jamy brzusznej, najczęściej w wątrobie lub jako rozsiew do jamy otrzewnej w postaci licznych drobnych zmian. Wątroba stanowi lokalizację ponad połowy przerzutów, przerzuty do wątroby zwykle są liczne i o dużej średnicy. Mogą występować jako izolowana lokalizacja zmian wtórnych (20% przypadków) lub współwystępować ze zmianami śródotrzewnowymi (30% przypadków). Izolowany rozsiew do otrzewnej jest stwierdzany w 30% przypadków choroby uogólnionej. Rzadko rozpoznaje się przerzuty poza jamą brzuszną w płucach, skórze, tkance podskórnej, kościach i mózgu.