Mikroskopowo guz jest zlokalizowany w ścianie przewodu pokarmowego w obrębie mięśniówki właściwej (błona mięśniowa). Może szerzyć się w kierunku błony śluzowej i przekraczać blaszkę mięśniową błony śluzowej lub wzrastać w kierunku błony surowiczej (surowicówki). Utkanie może być od skąpokomórkowego do bogatokomórkowego, przy czym zwykle jest bogatokomórkowe. Nowotwory stromalne charakteryzują się niskim pleomorfizmem i niewielką aktywnością mitotyczną, figury mitotyczne są rzadkie i dotyczą jedynie guzów o wysokiej złośliwości i odróżnicowanych. Utkanie nowotworu budują komórki wrzecionowate przeważające w 70% przypadków GIST i komórki nabłonkowate (epitelioidne) przeważające w 20% przypadków GIST. W około 10% guzów stwierdza się utkanie mieszane.
Komórki wrzecionowate cechują się bladą cytoplazmą i wydłużonym jądrem komórkowym z ostro zakończonymi brzegami. Komórki są stosunkowo jednolite, ułożone w pęczki i arkusze, czasem tworzą struktury wirowate. Zrąb jest ubogi.
Komórki nabłonkowate przyjmują kształt okrągły, o eozynofilnej lub jasnej cytoplazmie z okrągłym lub owalnym jądrem.