Była umieszczona na skrzyżowaniu dwóch ważnych szlaków handlowych łączących starożytny Marib na wschodzie do Morza Czerwonego na zachodzie.

Kiedy król Jusuf Asar (lub Zu Nuwas), ostatni z królów Himjarytów, był u władzy, Sana również była drugą stolicą Aksum.

Mamelucy przybyli do Jemenu w 1517 roku. W 1538 roku Jemen po raz pierwszy dostał się pod panowanie osmańskie, które trwało do 1635 roku. Sana stała się wówczas stolicą osmańskiego wilajetu. Ponownie była nią w czasie drugiego panowania osmańskiego w latach 1872–1918. W 1918 roku Sana została stolicą Imama Jahji, który rządził Jemenem Północnym. W 1948 roku stolicę przeniesiono do Ta’izzu. W 1962 roku, po rewolucji, która obaliła rządy imama, Sana stała się stolicą Republiki Jemenu. Stolicą zjednoczonego Jemenu stała się w 1990 roku.