19 września 2009 roku zmierzył się z Floydem Mayweatherem Jr. Stawką walki nie były tytuły mistrzowskie należące do Márqueza, a umowny limit wagowy został ustalony na 144 funty. Walka początkowo miała się odbyć 18 lipca 2009 roku, ale została przełożona z uwagi na kontuzję żeber Amerykanina. Ostatecznie Mayweather Jr. nie zdołał zmieścić się w umówionym limicie wagowym (ważył 146 funtów) i musiał zapłacić karę określoną w kontrakcie: 600 tys. dolarów – po 300 tys. dolarów za każdy funt nadwagi. Pojedynek zdecydowanie na punkty wygrał Amerykanin. Sędziowie punktowali na jego korzyść w stosunku 118-109, 120-107 i 119-108. Márquez w drugiej rundzie leżał na deskach. 31 lipca 2010 w swojej pierwszej obronie, a jednocześnie w pojedynku rewanżowym, pokonał jednogłośną decyzją Juana Díaza. Cztery miesiące później pokonał przez techniczny nokaut tymczasowego mistrza WBO Michaela Katsidisa, pomimo że Marquez był liczony w trzeciej rundzie. 16 lipca 2011 podczas kolejnej obrony znokautował już w pierwszej rundzie Likara Ramosa. 21 listopada 2011 ponownie zmierzył się z Mannym Pacquiao, przegrywając decyzją sędziów, choć według większości obserwatorów to Márquez zasłużył na zwycięstwo.