Puduhepa poznała Hattusilisa III, kiedy wracał z bitwy pod Kadesz. Hattusilis odwiedził Lawazantiję z uwagi na znaczenie miasta jako ośrodka kultu Szauszki, by odprawić tam rytuały poświęcone tej boginiT. Bryce, The Kingdom of the Hittites, s. 250–251. . Według relacji króla to sama Szauszka objawiła się mu we śnie, nakazując, by ten poślubił PuduhepęTak w Apologii Hattusilisa III (CTH 81): The Context of Scripture, ed. W.W. Hallo, vol. I–III, Leiden–Boston 2003, s. 202.. W 1267 roku p.n.e. została królową hetycką po objęciu tronu przez Hattusilisa IIIT. Bryce, The Kingdom of the Hittites s. 251; datowanie panowania władcy z listy królów hetyckich [w:] T. Bryce, The Kingdom of the Hittites, s. XV..
Panowanie Puduhepa jako królowa nie ograniczała się jedynie do roli biernej królewskiej małżonkiT. Bryce, The Kingdom of the Hittites, s. 251., lecz aktywnie angażowała się w sprawy polityczne i ekonomiczne swojego królestwa. Dzierżyła władzę polityczną, gospodarczą i ideologiczną, którą wykorzystywała, by wspierać rządy kolejno Hattusilia III i swojego syna, Tudhalijasa IVM. Moore, Hittite Queenship: Women and Power in Hittite Anatolia, s. 9.. Puduhepa sprawowała kontrolę nad magazynowaniem i dystrybucją dóbr królewskich w Hattusie.