Kości czaszki były masywne, a niektóre z nich, jak na przykład kości nosowe, spojone ze sobą, co sprawiało, że nie zmieniały położenia względem siebie. Tyranozaur miał jednak wiele kości pneumatycznych, co mogło zapewniać im większą elastyczność, jak i zmniejszać masę czaszki. Dzięki tym i innym wzmocnieniom czaszki T. rex miał największą siłę szczęk spośród wszystkich dinozaurów oraz jedną z największych spośród wszystkich poznanych dotychczas zwierząt. Podobnie jak inne tyranozauroidy, T. rex miał uzębienie wyraźnie heterodontyczne. Jego zęby premaksillarne (położone w przedniej części górnej szczęki, odpowiadające siekaczom) były gęsto rozmieszczone i zakrzywione do tyłu. W przekroju miały kształt litery D, miały piłkowane krawędzie, a ich czubki kształtem przypominały dłuto. Kształt zębów zmniejszał ryzyko ich wypadnięcia w chwili, gdy tyranozaur gryzł i szarpał ciało ofiary. Duże ślady po ugryzieniach znajdowane na szkieletach innych dinozaurów wskazują, że tego typu zęby mogły przecinać nawet twarde kości. Często odnajduje się zużyte lub połamane zęby tyranozaura, ale w przeciwieństwie do zębów ssaków mogły być wymieniane przez całe życie zwierzęcia. Pozostałe zęby także były mocne, jednak ze względu na zakrzywienie kształtem przypominały bardziej banany niż sztylety.