W 2021 wystąpił w dwudziestym piątym filmie o Jamesie Bondzie pt. Nie czas umierać (No Time to Die) w roli Lyutsifera Safina, tajemniczego złoczyńcy dysponującego groźną nową technologią, głównego antagonisty, przeciwnika agenta 007, w rolę którego po raz ostatni wcielił się Daniel Craig. Zanim Rami Malek przyjął rolę postawił pewne warunki. Jestem Egipcjaninem. Dorastałem słuchając egipskiej muzyki Umm Kulsum. Kochałem Omara Sharifa. Czuję się tak związany z kulturą i ludźmi – powiedział w wywiadzie dla brytyjskiego „The Mirror”. Dlatego też Malek naciskał, by w filmie nie był terrorystą mówiącym po arabsku, by jego działaniami „nie kierowała religia”. Światowa premiera tej produkcji planowana była na 3 kwietnia 2020, jednakże była ona wielokrotnie przesuwana ze względu na pandemię COVID-19; ostatecznie odbyła się 28 września 2021. W filmie krótkometrażowym The Ben Cobb Show (2019) zagrał egocentrycznego i maniakalnego reżysera Harry’ego Bardo.