Podczas swojej pierwszej afrykańskiej wyprawy Caillié wędrował wzdłuż rzeki Senegal; nabawił się gorączki tropikalnej i zmuszony był powrócić do Francji.
Przez następne siedem lat spędzonych w ojczyźnie pracował ciężko i uczył się języka arabskiego, przekonany, że jedynie udając krajowca, będzie w stanie dotrzeć w głąb afrykańskiego kontynentu. W roku 1824 wrócił do Senegalu, skąd podjął wyprawę w głąb Mauretanii, gdzie zamieszkał wśród koczowniczego plemienia Brakna. Gościnni nomadowie nauczyli go lokalnego dialektu i wprowadzili w tajniki islamu.
W 1825 roku – gdy francuskie władze kolonialne w Senegalu odmówiły udziału w finansowaniu wyprawy w górę Nigru, której celem miało być odnalezienie tajemniczego miasta Timbuktu – udał się do kolonii brytyjskiej Sierra Leone, gdzie znalazł zatrudnienie na plantacji indygowca. Wkrótce, dowiedziawszy się, że francuskie Towarzystwo Geograficzne w Paryżu wyznaczyło nagrodę w wysokości 10 tysięcy franków dla śmiałka, który dotrze do Timbuktu i powróci do Europy z opisem legendarnej stolicy pustyni, podjął ryzykowną ekspedycję.