Po obronie doktoratu w dziedzinie nauk medycznych w 1964 roku, w latach 1966–1967 w ramach stypendium postdoktoranckiego, pracował na Uniwersytecie Rockefellera w Nowym Jorku, badając polimorfizm białek surowiczych. W 1967 wrócił do Helsinek, gdzie objął posadę naukową na uniwersytecie (Finnish Medical Research Council, Wydział Serologii i Bakteriologii), od 1972 roku, będąc kierownikiem grupy, a w latach 1971–1979 profesorem biochemii na wydziale medycznym uniwersytetu. Z początku Simons kontynuował pracę nad białkami surowicy. Później razem z Leevi Kääriäinenem i Ossi Renkonenem stworzył zespół badawczy, do którego dołączył później Ari Helenius – pierwszy doktorant, stażysta post-doktorancki, a później także szwagier Simonsa. Po miesięcznym pobycie w MRC Laboratory for Molecular Biology w Cambridge, zespół zajął się badaniem wirusa Semliki Forest, którego przedstawił Simonsowi Kääriäinenem.
W 1975 roku Kai Simons przyjechał do Heidelbergu i jako kierownik jednej z grup badawczych EMBL, wtenczas pod kierownictwem Johna Kendrew, razem z Ari Heleniusem pomagał rozbudowywać tą placówkę. W latach 1982–1998 był koordynatorem Programu Biologii Komórki.