Główne założenia programowe w okresie międzywojennym: autonomia kulturalna i narodowa świeckiej gminy żydowskiej, uznawanie przewagi języka hebrajskiego w Palestynie, a w Polsce – jidysz, opozycyjny stosunek do rządów sanacyjnych w Polsce, choć partia skupiała się przede wszystkim na działalności pośród swojego żydowskiego elektoratu, a w mniejszym stopniu decydowała się na udział w bieżącym życiu politycznym II RP.
II wojna światowa Podczas II wojny światowej Poalej Syjon działała w getcie warszawskim w ramach Bloku Antyfaszystowskiego. Uczestniczono w tajnym życiu politycznym i ruchu oporu w innych gettach. Najbardziej aktywne były organizacje młodzieżowe, które organizowały opór cywilny i następnie zbrojny.
W 1942 zarówno Poalej Syjon – Lewica, jak i Prawica weszły w skład Żydowskiego Komitetu Narodowego działającego w getcie warszawskim.
Po zakończeniu wojny partia działała w ramach Centralnego Komitetu Żydów w Polsce, prowadząc pracę nad odbudową żydowskiego życia w Polsce, wspierając emigrację do Palestyny, a także zakładając kibuce.