W 332 p.n.e. macedoński król Aleksander Wielki po zdobyciu Gazy dokonał masakry ludności, a ocalałe kobiety i dzieci uczynił niewolnikami. Miasto stało się kolonią grecką, zamieszkaną w większości przez Beduinów. Po śmierci Aleksandra Wielkiego w wyniku wojen diadochów rejon Gazy znalazł się pod panowaniem dynastii Ptolemeuszy, którzy kontrolowali Egipt i Judeę. Dążąc do podbicia terenów dzisiejszej Syrii i Libanu, Ptolemeusz stoczył w 321 p.n.e. bitwę pod Gazą, w której pokonał Seleucydów (w bitwie wzięły udział słonie bojowe). W wyniku serii kolejnych wojen w 198 p.n.e. Gaza przeszła w ręce Seleucydów. W ich państwie znajdowały się ważniejsze kraje Bliskiego i Środkowego Wschodu: Syria, Mezopotamia, Persja oraz dolina Indusu.

Rządy Seleucydów doprowadziły do wybuchu w 167 p.n.e. żydowskiego powstania Machabeuszy, które doprowadziło do powstania państwa Machabeuszy. Dobrze rozwijający się obszar Gazy znalazł się w strefie interesów Machabeuszy. Jonatan Machabeusz w swojej kampanii 145–143 p.n.e. zdobył i zniszczył miasta Gaza i Anthedone. Aleksander Jannaj przez rok oblegał Gazę w 102 p.n.e. Gdy w końcu mieszkańcy poddali się, Aleksander zniszczył Gazę, Anthedone i Raphia.