Działalność w latach 2005–2010 thumb|Wiktor Janukowycz podczas rozmowy z Władimirem Putinem (2006) thumb|Wiktor Janukowycz, Nursułtan Nazarbajew i Dmitrij Miedwiediew (2010) thumb|Hillary Clinton i Wiktor Janukowycz na wspólnej konferencji prasowej w Kijowie (2010) Ze stanowiska premiera odszedł 5 stycznia 2005. W wyborach parlamentarnych z 2006 Partia Regionów zajęła pierwsze miejsce, obsadzając 186 mandatów. Były premier stał na czele partyjnej listy, uzyskując po raz pierwszy miejsce w Radzie Najwyższej. PR zawiązała sojusz z komunistami oraz z socjalistami, którzy wcześniej wspierali pomarańczową rewolucję. Po długich negocjacjach do koalicji dołączył także prezydencki Blok Nasza Ukraina, co spotkało się z krytyką m.in. ze strony Julii Tymoszenko. 4 sierpnia 2006 Wiktor Janukowycz ponownie objął urząd premiera. Koalicja zaczęła się dość szybko rozpadać, od jesieni ministrowie związani z prezydentem byli kolejno dymisjonowani. Wiosną 2007 wybuchł kryzys polityczny, gdy Wiktor Juszczenko zaczął podejmować działania celem rozwiązania parlamentu (służyć temu miało też złożenie mandatów przez około 200 deputowanych opozycji).