Na potrzeby placówki przeznaczono: bramę wjazdową wraz z ćwierćkolistym tunelowym łącznikiem zwanym „szyją”, wieżę bramną oraz kaplicę pałacową dawnego zespołu pałacowego obronnego Radziwiłłów.
W 1998 roku po likwidacji województwa bialskopodlaskiego, Muzeum Okręgowe przyjęło nazwę Muzeum Południowego Podlasia w Białej Podlaskiej, w tym samym roku wpisane zostało również do Państwowego Rejestru Muzeów.
Na przełomie lat 2018–2019 odbył się generalny remont głównego budynku, w wyniku którego zwiększyła się powierzchnia wystawiennicza Muzeum. Równocześnie zyskało ono nowe pomieszczenia w oficynie północno-zachodniej, do których przeniesione zostały biura oraz Centrum Edukacji Muzealnej. W 2020 roku otwarta została Pracownia Digitalizacji.
W muzeum znajduje się największa w Polsce kolekcja ikon prawosławnych, licząca ponad 1600 egzemplarzy. Zbiór ten powstał niejako z przypadku – od roku 1980 ikony były (i dalej są) przekazywane przez Urząd Celny w Terespolu – zostały zarekwirowane podczas prób przemytu. Ikony są bardzo różnorodne, najstarsze datowane są na XVII wiek, pochodzą z wielu szkół i warsztatów całej Rosji, Ukrainy i Białorusi.