Dopiero ok. 500 lat później w 1492 r. wyprawa Krzysztofa Kolumba dotarła m.in. na plaże Portoryko. W prawie tym samym czasie (1497, 1498) Giovanni Caboto (John Cabot), wenecki żeglarz pochodzenia włoskiego w służbie króla Anglii, opływał kanadyjskie i amerykańskie wybrzeża, szukając Przejścia Północno-Zachodniego do Indii, lądując m.in. w dzisiejszym stanie Maine. Zginął na morzu w drodze powrotnej, w pobliżu Islandii, niemniej jego żegluga stała się podstawą prawną roszczeń Anglii do ziem Ameryki Północnej, w tym obszarów po części stanowiących Wybrzeże Wschodnie dzisiejszego terytorium Stanów Zjednoczonych. Niedługo potem, w 1542 r., Kalifornia została „odkryta” przez portugalskiego żeglarza Juana Rodrígueza Cabrillo, który służył królowi Hiszpanii. Kraina ta była ludnie zamieszkana przez rozmaitych Indian.
W 1565 roku hiszpański żeglarz Pedro Menéndez de Avilés założył St. Augustine na Florydzie, pierwszą stałą, przetrwałą do dziś osadę Europejczyków na terenie Stanów Zjednoczonych. Przez następne 235 lat była stolicą hiszpańskiej Florydy.