Po dwudziestu latach od tamtych wydarzeń John Rambo prowadził spokojne życie w okolicach Bangkoku, gdzie zarabiał na życie, łapiąc węże, łowiąc ryby i naprawiając łodzie. Pewnego dnia grupa chrześcijańskich misjonarzy zwróciła się do niego z prośbą o przewiezienie ich do Birmy, gdzie trwała brutalna wojna domowa i czystki etniczne. Wkrótce po dotarciu na miejsce misjonarze wpadli w ręce birmańskich żołnierzy pod wodzą fikcyjnego majora Pa Tee Tint. Na wieść o tym Rambo zdecydował się ponownie sięgnąć po broń i uwolnić przetrzymywanych misjonarzy oraz birmańskich cywilów. Bohater wraz z grupą najemników wykonał misję i zabił majora Pa Tee Tint, po czym wrócił do swojego ojca w Stanach Zjednoczonych.
Jedenaście lat po wydarzeniach w Birmie Rambo mieszkał w Bowie w Arizonie na ranczu swojego zmarłego ojca, które prowadził wraz z dawną przyjaciółką, Marią Beltran, oraz jej wnuczką, Gabrielle. Dziewczyna wyjawiła mu, że koleżanka, Gizelle, odnalazła w Meksyku jej biologicznego ojca, Manuela. Wbrew woli Rambo i Marii Gabrielle potajemnie udała się do Meksyku, by zapytać Manuela, dlaczego ten przed laty porzucił ją i jej matkę. Tam została porwana przez meksykański gang. Rambo zdecydował się wyruszyć, by ją uwolnić, jednak dziewczyna zmarła w drodze powrotnej.