W 64 p.n.e. Aleppo wraz z całą Syrią zostało podbite przez Rzym. Handlowe znaczenie miasta wzrosło po upadku Palmyry w 272 roku. W okresie panowania Rzymu doszło do chrystianizacji Aleppo i okolic. Pierwszym misjonarzem tych terenów był apostoł Szymon. Po okresie prześladowań od I do III wieku nastąpił błyskawiczny rozwój Kościoła na tych terenach – pod koniec IV wieku miasto było już chrześcijańskie, powstała tu jedna z pierwszych stolic biskupich. Od IV do VI wieku w okolicach Aleppo powstało około dwóch tysięcy kościołów i klasztorów. W samym mieście cesarzowa-matka Helena ufundowała wielką bazylikę świętej Barbary („Wielki Kościół”), istniejącą do dziś. Wiele miejsc kultu uległo zniszczeniu już podczas napadów Persów, którzy w 540 roku spalili nawet znaczną część miasta.
Średniowiecze W 637 Bizancjum utraciło miasto na rzecz Arabów. Pierwsze panowanie arabskie było dla miasta – jeszcze wtedy chrześcijańskiego – życzliwe i tolerancyjne;