W 1982 został, jako sekretarz stanu i kierownik bawarskiej Kancelarii Państwowej, powołany do kierowanego przez Franza Josefa Straußa rządu. W 1986 został w tej samej funkcji ministrem stanu. Po śmierci Straußa w 1988 został mianowany bawarskim ministrem spraw wewnętrznych w gabinecie Maxa Streibla.
Po tym jak w maju 1993 premier Max Streibl musiał ustąpić z powodu tzw. afery Amigo, Stoiber został 17 czerwca 1993 wybrany jego następcą. Od 1 listopada 1995 do 31 października 1996 był również przewodniczącym Bundesratu. Jako czołowy kandydat CSU udało mu się podczas wyborów krajowych w 1994 i 1998 obronić bezwzględną większość z 52,8 i 52,9 procentami oddanych głosów, a przy okazji ostatnich wyborach krajowych w 2003, jednak przy niewielkiej frekwencji (57,3 proc.), zwiększyć ją do 60,7%. Tym, drugim z najlepszych wyników w historii uzyskał dla CSU 2/3 miejsc w bawarskim Landtagu.
Oprócz tego był, razem z Franzem Münteferingiem, przewodniczącym Komisji Federalistycznej, wspólnej komisji Bundesratu i Budestagu ds. modernizacji i porządku federalnego.