W latach 1961–1963 był członkiem zarządu miasta w Luksemburgu. W latach 1969–1974 był ministrem spraw zagranicznych i handlu zagranicznego, ministrem służb publicznych oraz ministrem wychowania fizycznego i sportu. W 1974 stanął na czele nowego rządu, którym kierował do 1979. Następnie przez rok pełnił funkcję wicepremiera. Jednocześnie zajmował stanowiska ministra spraw zagranicznych i handlu zagranicznego (1974–1980, od 1979 również kooperacji), ministra wychowania fizycznego i sportu (1974–1977), ministra gospodarki i klasy średniej (1977–1980), ministra sprawiedliwości (1979–1980). Był też przewodniczącym Międzynarodówki Liberalnej (1970–1982).

W 1980 Gaston Thorn został wybrany na przewodniczącego Komisji Europejskiej (wówczas funkcjonującej jako Komisja Wspólnot Europejskich), zastępując na tym stanowisku Roya Jenkinsa. Stanowisko objął w styczniu 1981 i zajmował do stycznia 1985.

Po odejściu z działalności politycznej był przewodniczącym rady dyrektorów banku Banque internationale à Luxembourg, a także prezesem największej luksemburskiej kompanii mediowej.