Walka z Guerrero na Wrestlemanii 21 była częścią fabuły między nimi. Guerrero zaatakował Mysterio po ich walce o pas Tag Team z Joey Mercury i Johnny Nitro. Następnie Eddie po no disqualification matchu z Chavo wyszedł i walczył z Mysterio na stalowych schodach. W Eddie rosła frustracja z powodu tego, że nie mógł pokonać Reya. Eddie Guerrero groził, że wyjawi sekret Mysterio na temat jego prawdziwego syna- Dominicka. W fabule Eddie wyjawił, że jest biologicznym ojcem Dominicka. W fabule Guerrero wiedział, że Mysterio ma problem z założeniem rodziny i spłodził Dominicka z żoną Mysterio Angie. W następnych tygodniach Guerrero groził, że złoży dokumenty i wynajmie adwokata, aby udowodnić jego ojcostwo nad Dominickiem i odebrać dziecko dla Mysterio. Na SummerSlam 2005 Mysterio pokonał Eddiego Guerrero w ladder matchu, którego stawką była władza rodzicielska nad Dominickiem. Mysterio zakończył fud z Guerrero po zwycięstwie Eddiego w steel cage matchu. 13 listopada 2005 roku Eddie Guerrero został znaleziony martwy w swoim domu w Minneapolis. W tym samym dniu na WWE Super Show z udziałem zarówno SmackDown!