Razem przegrali również Steel Cage match o tytuł z MNM po kolejnej interwencji Henry’ego. 10 stycznia 2006 został zorganizowany dwudziestoosobowy battle royal o wakujący pas World Heavyweight Championship (WWE) w którym wziął udział Mysterio, ale został wyeliminowany przez Henry’ego. thumb|Mysterio z pasem Mistrza Wagi Ciężkiej, 2006 29 stycznia 2006 roku wygrał Royal Rumble przebywają w ringu rekordowe 62 minuty i 12 sekund, dzięki czemu zdobył walkę na Wrestlemanii 22 o pas World Heavyweight Championship. Do ringu wszedł z numerem #2 i wygrał po wyeliminowaniu Randy’ego Ortona. Orton zmusił Mysterio o walki o walkę na Wrestlemanii o pas na No Way Out. W tygodniach poprzedzających No Way Out Orton negatywnie wypowiadał się o Eddiem Guerrero, co przez wielu fanów zostało uznane za bezzasadne i niesmaczne w obliczu śmierci Guerrero w listopadzie 2005. Na No Way Out Orton wygrał z Mysterio uprawnienie do walki o pas na WM, ale menedżer generalny Theodore Long po walce zwrócił Mysterio to prawo, tym samym zapowiadając walkę na Wrestlemanii 22 o pas wagi ciężkiej między Mysterio, Ortonem i Kurtem Angle’em, którą wygrał Mysterio zdobywając tym samym po raz pierwszy pas World Heavyweight Championship.