Od 1490, czyli wystąpień dominikanina Savonaroli, Florencję dręczyły niepokoje społeczne i polityczne, a Botticelli w dużym stopniu uległ wpływowi jego moralizatorskich kazań. W jego obrazach z tego okresu odczuwalne są wewnętrzne rozterki artysty, a także (do 1500) wywołana miejscowymi wydarzeniami nuta tragizmu.

Po 1490 artysta pracował nad ilustracjami do Boskiej komedii. Niektórzy historycy sztuki uważają, że poemat był jedynie inspiracją. Z ręki Botticellego ostatecznie powstały 94 rysunki na pergaminie, obecnie znajdujące się w Bibliotece Watykańskiej oraz Staatliche Museen w Berlinie. La Calunna, czyli Oszczerstwo, według Apellesa powstała w 1497 na zamówienie Antonia Segniego, jako głęboka i skomplikowana scena alegoryczna. Obraz o tym tytule pierwotnie namalował Apelles, a opisał Lukian. Tekst Lukiana został przytoczony przez Albertiego w traktacie O malarstwie, na czym prawdopodobnie opierał się Botticelli realizując własną wizję tematu.