W czasie okupacji hitlerowskiej, po wkroczeniu hitlerowców do Bydgoszczy (5 września 1939), szkołę zamknięto i przekształcono w koszary wojskowe oraz pomieszczenia dla jeńców wojennych. Z rąk nazistów zginął wówczas, wraz z siedmioma innymi pracownikami, pierwszy kierownik placówki – Maksymilian Domeracki. 1 października 1948 odsłonięto na szkolnym korytarzu tablicę ku ich czci.
Po II wojnie światowej szkołę ponownie zreorganizowano – 19 marca 1945 otwarto Szkołę Podstawową nr 15 z ośmioma klasami żeńskimi i ośmioma klasami męskimi. Pierwszym powojennym kierownikiem placówki był Ksawery Jendryczka.
W październiku 1947 Kuratorium przekształciło szkołę w placówkę z jedenastoletnim cyklem nauczania i zmieniło jej nazwę na „Piątą Państwową Szkołę Ogólnokształcącą Stopnia Licealnego i Podstawowego im. Adama Mickiewicza”. Pierwsze egzaminy maturalne odbyły się w 1951.
Po 1947 nazwę szkoły zmieniono jeszcze dwukrotnie. W 1954 zmieniono ją na „Szkołę Podstawową i Liceum Ogólnokształcące nr 2”, natomiast istniejącą do dziś nazwę „III Liceum Ogólnokształcącego w Bydgoszczy” placówka otrzymała w roku szkolnym 1961/1962. Od 14 października 1977 hymnem szkolnym jest Pieśń filaretów Adama Mickiewicza.