W latach 1991–1992 pełnił funkcję ministra rozwoju społeczności i kultury. Od 1992 do 1993 był ministrem stanu w Ministerstwie Finansów, a następnie ministrem finansów (1993–1994). W 1994 został liderem Demokratycznej Partii Pracy (DLP) po tym, jak premier Erskine Sandiford otrzymał od parlamentu wotum nieufności. Pod jego przywództwem partia dwukrotnie przegrała wybory – w 1994 oraz w 1999, a Thompson pełnił funkcje lidera opozycji w parlamencie. W konsekwencji w 2001 zrezygnował ze stanowiska lidera DLP. W 2005 został jednak ponownie został przewodniczącym partii.
15 stycznia 2008 Demokratyczna Partia Pracy odniosła zwycięstwo w wyborach parlamentarnych, zdobywając 20 miejsc w 30-osobowej Izbie Zgromadzenia. 16 stycznia 2008 David Thompson objął urząd szefa rządu. Dodatkowo był również odpowiedzialny za resort finansów, spraw gospodarczych i rozwoju, pracy, służby cywilnej oraz energii.