Okręty z 378 ludźmi na pokładach (wśród nich była żona Mendañi, doña Isabel Barreto zwana przez marynarzy „Gubernatorową” oraz jej trzech braci) wyruszyły z Callao w czerwcu, a po miesiącu rejsu natrafiły na łańcuch wysepek, które Mendaña nazwał Las Marquesas de Mendoza na cześć wicekróla Peru i które do dzisiaj noszą nazwę Markizów. Na jednej z nich, nazwanej Magdalena, Hiszpanie zmasakrowali około 200 tubylców.
Niedokładne obliczenia długości geograficznej sprawiły, że Mendaña nie był w stanie odnaleźć Wysp Salomona. Przez kilka tygodni flotylla błądziła po oceanie, by w końcu – będąc prawie bez żywności i wody pitnej – zatrzymać się na wyspach innego archipelagu, które nazwano Santa Cruz (dzisiaj integralna część państwa Wyspy Salomona). Hiszpanie spędzili tam kilka miesięcy (odkrywając m.in. własności użytkowe drzewa chlebowego), ale szerzące się choroby wywoływały coraz częstsze bunty, a gdy na koniec zmarł również Mendaña, Quiros, który objął dowodzenie, skierował okręty na północ, w stronę Filipin. Głód i szkorbut zdziesiątkowały załogi nim – 15 listopada – resztki ekspedycji dotarły do Manili.