mały|upright|Pomnik powieszonych członków ZWZ-AK na rynku W pierwszych dniach września 1939 pod Przasnyszem ciężkie boje toczyła Mazowiecka Brygada Kawalerii pod dowództwem płk. Jana Karcza. Po klęsce wrześniowej Niemcy włączyli powiat przasnyski do Rzeszy. Ludność żydowska została wysiedlona, a następnie wymordowana w obozach zagłady. W klasztorze kapucynek utworzono obóz pracy przymusowej, zakonnice zaś i pasjonistów z pobliskiego klasztoru męskiego wywieziono do obozu koncentracyjnego Soldau (KL) w Działdowie. W okresie okupacji hitlerowskiej w rejonie Przasnysza aktywną działalność prowadziły organizacje konspiracyjne i oddziały partyzanckie, głównie AK i NSZ. 17 czerwca 1942 Niemcy rozstrzelali za miastem 20 zakładników. 17 grudnia tegoż roku w publicznej egzekucji w rynku powieszono 5 członków sztabu Obwodu ZWZ-AK.
Wkrótce po zajęciu miasta przez wojska sowieckie 18 stycznia 1945 NKWD rozpoczęła masowe aresztowania i deportacje polskich patriotów. W latach 1945–1951 w okolicach Przasnysza działały liczne oddziały zbrojne antykomunistycznego podziemia.