Nazwa tego regionu nabrała znaczenia i utrwalenia w związku z wydarzeniami, jakie miały miejsce podczas II wojny światowej, a konkretnie z niemieckimi akcjami wysiedleńczymi miejscowej ludności (Aktion Zamość), szczególnie z terenów dzisiejszych powiatów tomaszowskiego oraz zamojskiego (również biłgorajskiego i hrubieszowskiego), co wskazuje na jego historyczne korzenie z tego okresu. Tereny te nie odpowiadają w pełni zasięgowi dawnej, utworzonej pod koniec XVI w. Ordynacji Zamojskiej z głównym ośrodkiem (siedzibą) w nowo powstałym wówczas mieście Zamość, zajmującej obszary oddalone bardziej na południe (po Tomaszów Lub.) oraz na zachód (po Kraśnik i rzekę San), ale poza Biłgorajem i ziemiami na północ od tego miasta (w granicach Ordynacji nie znajdował się także Hrubieszów).
Po wydarzeniach wojennych na umocnienie tego pojęcia wpłynęło istnienie w latach 1975–98 województwa zamojskiego.
Współcześnie, według niektórych definicji, Zamojszczyzna obejmuje dawne powiaty (sprzed 1975 r.): biłgorajski, hrubieszowski, tomaszowski i zamojski, jakie znalazły się w granicach tego właśnie województwa, bądź też dodatkowo dawny krasnostawski i wschodni fragment dawnego janowskiego.