A21 rozpoczyna się w Turynie, stolicy włoskiego regionu Piemont, gdzie oddziela się od A55. Na wschodzie mija Villanova d’Asti i Asti. Tutaj A33 rozgałęzia się na południe w kierunku Cuneo. Dalej na wschód wzdłuż rzeki Tanaro, dociera do Alessandrii, gdzie przecina A26, która prowadzi do Genui i Vercelli. Na wschód od Alessandrii przecina Tanaro i przecina A7. Teraz lekko zmienia kurs na północny wschód i dociera do regionu Lombardii. Tutaj, w pobliżu regionu winiarskiego Oltrepò Pavese, mija miasta Voghera i Broni.
W Castel San Giovanni dociera do Emilia-Romania i przekracza rzekę Pad, która również tworzy granicę regionalną. Następnie mijamy miasto Piacenza, gdzie znajduje się połączenie z A1. W Caorso rozgałęzia się A21dir, która prowadzi do Fiorenzuola d’Arda. Przy Cremonie autostrada wraca do Lombardii i przecina Pad, Oglio i Mella na północy. W Brescii osiąga swój punkt końcowy i dołącza do A4.
Nazwa mały|A21 na punkcie końcowym w Brescii Autostrada A21, jak to zwykle bywa na wielu włoskich autostradach, nosi również dodatkowe oznaczenie: Autostrada dei Vini. Wynika to z faktu, że przechodzi przez wiele obszarów uprawy winorośli, takich jak Oltrepò Pavese.