7 sierpnia 1942 w walkach powietrznych nad Guadalcanal, został z niewielkiej odległości ostrzelany przez tylnego strzelca amerykańskiego samolotu TBF Avenger, którego omyłkowo wziął za samolot myśliwski Wildcat. Dwa pociski trafiły z ukosa Sakai w głowę. Straciwszy jedno oko, ze sparaliżowaną połową twarzy, Sakai zdołał przelecieć 550 mil morskich z powrotem do bazy japońskiej w Rabaul. Przez pół roku przechodził rehabilitację. Następnie zajmował się szkoleniem młodych japońskich pilotów. Już jako jednooki pilot wrócił do służby w 1944, kiedy został przydzielony do służby na wyspie Iwo Jima. Do legendy przeszedł jego wyczyn z 24 czerwca 1944, kiedy skutecznie odpierał ataki 15 amerykańskich hellcatów.
W ciągu swojej bogatej kariery myśliwskiej Saburō Sakai zestrzelił 64 samoloty wroga, jednakże w sumie liczba jego zwycięstw powietrznych może wynosić ponad 70 (pozostałe to uszkodzenia i zestrzelenia prawdopodobne). Sakai uchodzi za jednego z najwybitniejszych japońskich asów myśliwskich i z 64 zwycięstwami zajmuje 4. miejsce wśród japońskich