Podczas drugiej podróży Cooka (w latach 1772–1775), Clerke otrzymał stanowisko drugiego oficera na pokładzie HMS „Resolution”.

Pomiędzy drugą a trzecią podróżą kapitana Cooka, Clerke zgodził się odsiedzieć karę więzienia za długi swojego brata (było to więzienie dla dłużników King’s Bench w Londynie). Niestety podczas pobytu tam nabawił się gruźlicy, która stała się później przyczyną jego śmierci.

Od 10 lutego 1776 roku Clerke pełnił służbę jako dowódca HMS „Discovery”, jednego z dwóch okrętów biorących udział w trzeciej podróży Cooka. Po śmierci Cooka, 14 lutego 1779 roku, Clerke objął dowództwo wyprawy – przenosząc się na, dotychczas dowodzony bezpośrednio przez Cooka, „Resolution” – i wraz z załogami obu okrętów podjął kolejną próbę odnalezienia Przejścia Północno-Zachodniego. Przejścia nie udało się odnaleźć i Clerke postanowił zawrócić z Cieśniny Beringa, obierając kurs na Pietropawłowsk Kamczacki. Był już wtedy bardzo ciężko chory na gruźlicę.