Dzięki ogromnej popularności w końcu zagrała główną rolę – w filmie Trzej mężczyźni i ona. Zaangażowała się w kino niezależne, wystąpiła w komedii Igby Goes Down. Gościła także w pojedynczych odcinkach seriali medycznych: NBC Ostrego dyżuru (2005) jako Ellie Shore i FOX Dr House (2005) jako Anica Javanovich. Następnie wcieliła się w postać Eleanor Roosevelt w Warm Springs (2005). Za swoje role otrzymała nominację do kolejnej nagrody Emmy (2005). W 2005 roku zagrała drugoplanową rolę w komedii Mały Manhattan. W 2006 roku za rolę w Rabbit Hole zdobyła nagrodę Tony Award.
W 2018 r. wystartowała w wyborach gubernatora stanu Nowy Jork.
Życie prywatne W latach 1988–2003 była w związku z profesorem angielskiego Dannym Mozesem. Ma z nim dwójkę dzieci – Samuela i Charlesa Ezekiela.
We wrześniu 2004 roku poinformowano, że prawie od roku pozostaje w związku z Christine Marinoni. W 2006 roku potwierdziła tę informację. W maju 2012 roku wzięła ślub z Christine Marinoni w urzędzie miasta Nowy Jork. W 2011 roku Marinoni urodziła syna - Maxa Ellingtona. Aktorka deklaruje się jako osoba biseksualna.
Zwalczyła raka piersi, ale przez to przez dwa lata nie mogła występować. Obecnie promuje działania przeciw rakowi piersi, pełniąc rolę ambasadora organizacji Susan G.