Jako kilkuletni chłopiec, podczas pracy na przydomowym podwórku, miał usłyszeć głos: „Nigdy nie pij i nie pal, i w żaden sposób nie zanieczyszczaj się przez niemoralne postępowanie z kobietami, bo kiedy będziesz starszy musisz dla mnie wykonać dzieło”.
W wieku 18 lat Branham pracował przy spędzie bydła w Arizonie. Z powodzeniem uprawiał także boks; wygrał 15 zawodowych walk. W wieku dwudziestu kilku lat doświadczył chrześcijańskiego nawrócenia, a następnie został ordynowany na stanowisko pomocnika pastora w baptystycznym zborze misyjnym w Jeffersonville.
Krótko po ordynowaniu, 11 czerwca 1933 roku, kiedy William Branham chrzcił ludzi w rzece Ohio, blisko Jeffersonville, zgromadzone na tej uroczystości osoby zobaczyły jasne, oślepiające Światło, które zstąpiło i zawisło nad Branhamem, a następnie miał rozlec się głos: „Jak Jan Chrzciciel był posłany, by poprzedzić pierwsze przyjście Chrystusa, tak twoje poselstwo poprzedzi Jego drugie przyjście”.
Życie Branhama obfitowało w tragedie, cierpienia i niedostatki. Był półanalfabetą i słabo władał językiem angielskim.