Kałamarnica kolosalna żyje w wodach antarktycznych, choć młode okazy znajdowane są w cieplejszych wodach.
Prawdopodobnie zasiedla mezo- i batypelagial, jednak osobniki młodociane przebywają również przy powierzchni. M. hamiltoni zanotowano nawet na głębokości około 2000 metrów pod poziomem morza; prowadzą głównie bentoniczny tryb życia. Występuje w zimnych wodach Oceanu Południowego, od Antarktydy do południowego krańca Afryki, Ameryki Południowej i Nowej Zelandii.
Mesonychoteuthis hamiltoni jest często uważany za bardzo aktywnego i agresywnego drapieżnika, jednak szacunki jego wymagań metabolicznych i energetycznych sugerują, że kałamarnica ta prowadzi powolny tryb życia i wymaga bardzo niewiele pokarmu – dorosłemu osobnikowi o masie 500 kg ważąca 5 kg ryba może wystarczyć na około 200 dni. W takim wypadku wymagania pokarmowe wynosiłyby jedynie 0,03 kg na dzień, co odpowiada 45,1 kcal. Prawdopodobnie kałamarnica kolosalna poluje z zasadzki i chwyta zdobycz za pomocą haków na ramionach i mackach. Żywi się głównie rybami, zwłaszcza antarem polarnym, natomiast sama stanowi potencjalne pożywienie dla kaszalotów i rekinów Somniosus antarcticus (wcześniej uznawanych za S.