Po tym jak al-Baghdadi zerwał kontakty z Al-Ka’idą, 8 listopada 2013 roku Ajman az-Zawahiri ponownie nakazał rozwiązanie Islamskiego Państwa w Iraku i Lewancie i podporządkowanie się ich bojowników syryjskiemu Dżabhat an-Nusra.
Ugrupowanie walczyło przeciwko tamtejszemu prezydentowi Baszszarowi al-Asadowi, dążąc do jego obalenia i ustanowienia kalifatu islamskiego. ISIS prowadziło również wrogą politykę wobec Wolnej Armii Syrii, opozycyjnej armii zmagającej się również z al-Asadem. Do zaognienia relacji syryjskiej opozycji złożonej z umiarkowanych bojowników i dżihadystów doszło 11 lipca 2013 roku po zabójstwie Kamala al-Hammamiego z Najwyższej Rady Wojskowej Wolnej Armii Syrii, należącego do 30 najważniejszych postaci Armii, co uznano za wypowiedzenie wojny.
Następnie ISIS rozpoczęło walki z Kurdami na północy Syrii. We wrześniu 2013 roku doszło do bitwy w szeregach opozycji między radykałami i nacjonalistycznymi przeciwnikami al-Asada w Azaz.