W 1920 przeprowadziła się do Nowego Jorku, ale nie przeszła dwóch przesłuchań do Metropolitan Opera z powodu braku doświadczenia i „lekkiego” głosu.
W 1922 trafiła na Broadway w roli Antoinette „A.B.” Allen w musicalu Winorośl przylegająca. Pod nieznacznie zmienionym nazwiskiem Irene Dunne zwróciła na siebie uwagę Hollywood, występując w produkcji Statek pokazowy na Wschodnim Wybrzeżu. W 1930 podpisała kontrakt z wytwórnią RKO Pictures. Jej pierwszą rola filmową był postać Delphine Witherspoon w komedii muzycznej Skórzane łowy (Leathernecking, 1930), która przeszła niemal niezauważona. Za rolę Sabry Cravat w westernie Wesleya Rugglesa Cimarron (1931) u boku Richarda Dixa otrzymała pierwszą nominacją do Oscara dla najlepszej aktorki pierwszoplanowej. W trakcie swojej kariery była jeszcze cztery razy nominowana do Oscara dla najlepszej aktorki: w podwójnej roli jako Theodora Lynn / Caroline Adams w komedii Ryszarda Bolesławskiego Teodora robi karierę (Theodora Goes Wild, 1931), jako Jerry Warriner w komedii romantycznej Leo McCareya Naga prawda (The Awful Truth, 1937), Terry McKay w melodramacie Leo McCareya Ukochany (Love Affair, 1939) i Marta „Mama” Hanson w George’a Stevensa Pamiętam mamę (I Remember Mama, 1948).