Grała Norę w Domu lalki Ibsena (1905) oraz Julię w Romeo i Julia Szekspira (1922).
Była także zdecydowanym działaczką związku Actors’ Equity Association, brała udział w głośnych strajkach w 1919 roku. W 1926 roku osiągnęła jeden ze swoich największych sukcesów, odtwarzając rolę wyrafinowanej żony w komedii Williama Somerseta Maughama The Constant Wife.
W filmie debiutowała w 1914 roku występując w niemym filmie The Nightingale. W 1932 roku zagrała w Ostatniej cesarzowej, w towarzystwie swoich dwóch braci, Johna i Lionela. W filmie wcieliła się w postać w carycy Aleksandry.
Barrymore była fanką baseballu i boksu. Jej podziw dla boksu zakończył się, kiedy na żywo widziała walkę pomiędzy Dempseyem a Willardem z 4 lipca 1919, walki niezwykle brutalnej, w której Dempsey wybił ze szczęki Willarda kilka zębów. Ethel nie brała później udziału w innym spotkaniu bokserskim, choć oglądała boks w telewizji.
Otrzymała Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej za rolę w filmie z 1944 r. Nic oprócz samotnego serca, gdzie wystąpiła u boku Cary’ego Granta. 22 marca 2007 r., jej Oscar był oferowany do sprzedaży w serwisie eBay. Aktorka była jeszcze trzykrotnie nominowana do Nagrody Akademii Filmowej w tej samej kategorii, jednak nagrody nigdy więcej nie otrzymała.