Tematyka bluesa "Highway 51” należy do wielkiej rodziny bluesów związanych z podróżą i wędrówką. Bluesy te motywem wędrówki wyrażały poczucie osobistej wolności. W niektórych bluesach był to główny temat, apologizujący motyw wędrówki jako ideału wolności. W niektórych tego typu utworach pojawiała się jednak refleksja; być może wędrówka wyraża wolność człowieka, ale dzieje się to kosztem jego samotności, nie ma on bowiem rodziny.

Wersje Boba Dylana Ponieważ nie jest znana żadna wcześniejsza wersja „Highway 51” trzeba przyjąć, że wersja nagrana 22 listopada 1961 i umieszczona przez Johna Hammonda na pierwszym albumie Dylana, była jego pierwszym nagraniem tego utworu.

Jasne jest, że na powstanie wersji Dylana wpływ miały wersje Jonesa i McClennana. Sam Dylan przypisuje na płycie autorstwo Jonesowi. Uważa się, że Dylan posłużył się melodią Jonesa, słowami McClennana i riffem gitarowym wziętym z przeboju grupy Everly Brothers „Wake Up Little Susie” (1957). Niektórzy znawcy uważają jednak, że Dylan posłużył się tylko i wyłącznie wersją Tommy’ego McClennana.

Wykonanie tego bluesa przez Dylana jest niezwykle szybkie, pasujące do autostradowych prędkości.