Dziesięć lat później całą drogę od Wielkich Jezior do Zatoki Meksykańskiej przebył Robert de la Salle, który ogłosił te ziemie domeną francuską i nazwał je Luizjaną, na cześć króla Francji Ludwika XIV.
Pierwsze osiedle w Luizjanie zwane Biloxi powstało w 1699, w obecnym stanie Missisipi. W 1710 powstała kolonia Mobile u wybrzeży Zatoki Meksykańskiej, w dzisiejszym stanie Alabama. W 1718 kolonialny gubernator Jean Baptiste Le Moyne, zwany także „Ojcem Luizjany”, założył Nowy Orlean. Początkowo Luizjana była kolonią prywatną, lecz w 1732 została wzięta pod opiekę państwową i przekształcona w kolonię królewską.
Francuska Luizjana, choć teoretycznie obejmowała olbrzymi obszar pomiędzy Appalachami a Górami Skalistymi, w szczytowym swym rozwoju była zamieszkiwana przez nie więcej niż 30 tysięcy białych mieszkańców, a większość z nich zamieszkiwała jej południowe krańce. Nigdy też nie osiągnęła samowystarczalności ekonomicznej. Francuzi w Luizjanie zdołali nawiązać przyjazne stosunki z Indianami prowadząc z nimi intratny dla obu stron handel skórami. Obszary w dorzeczu rzeki Ohio miały ważne znaczenie strategiczne, skąd łatwo dało się prowadzić dywersję w koloniach brytyjskich, rozłożonych wzdłuż wschodniego wybrzeża.