Pozostał na niej również w utworzonym w sierpniu 2014 drugim gabinecie dotychczasowego premiera.
W grudniu 2015 jako kandydat lewicy kolejny raz został wybrany na urząd przewodniczącego rady regionalnej Bretanii (z kadencją od 1 stycznia 2016). W grudniu 2016 ponownie powołano go na ministra obrony w rządzie Bernarda Cazeneuve’a.
Przed wyborami prezydenckimi w 2017 wbrew stanowisku swojej partii poparł Emmanuela Macrona. W maju 2017, po jego zwycięstwie, objął urząd ministra do spraw Europy oraz spraw zagranicznych w nowo powołanym gabinecie Édouarda Philippe’a. Pozostał na tej funkcji również w utworzonym w czerwcu 2017 drugim rządzie tegoż premiera. W tym samym miesiącu na urzędzie przewodniczącego rady regionalnej Bretanii zastąpił go Loïg Chesnais-Girard; Jean-Yves Le Drian pozostał członkiem rady regionalnej. W 2020 współtworzył nowe ugrupowanie pod nazwą Territoires de progrès, skupiające wspierających prezydenta działaczy lewicy.
W lipcu 2020 utrzymał dotychczasową funkcję ministerialną w powstałym wówczas gabinecie Jeana Castex. Zakończył urzędowanie w maju 2022.