Schyłek życia Farnese planował kontynuowanie operacji wojskowych zmierzających do pokonania północnych prowincji niderlandzkich. Na przeszkodzie ich realizacji stanęła jednak inwazja na Anglię, która była priorytetem Filipa II. Farnese otrzymał rozkaz koncentracji swoich oddziałów nad brzegami kanału La Manche, desant nie doszedł jednak ostatecznie do skutku z uwagi na doszczętne zniszczenie Wielkiej Armady w 1588 r. Za jej klęskę niesłusznie obwiniano w Hiszpanii również Farnesego, co spowodowało spadek jego popularności w otoczeniu króla Hiszpanii.
Przytłoczony tymi trudnościami Farnese podupadł na zdrowiu i udał się „do wód” w Spa. Jego zastępcy musieli sobie w tym czasie radzić z odbudowanymi i rosnącymi siłami rebelianckimi, którym przewodził teraz Maurycy Orański. Zamiast stawiać czoła temu zagrożeniu, Farnese z polecenia króla udał się do Francji, gdzie po zabójstwie Henryka III w sierpniu 1589 r. wspierał opozycję katolicką wobec króla Henryka IV. W 1590 r. wojska hiszpańskie oswobodziły Paryż. 20 kwietnia 1592 r. podczas zdobywania Rouen Farnese został ranny w rękę;